Hämoglobin-Defekte

Hämoglobin besteht aus 4 Peptidketten (und 4 Hämgruppen), von denen jeweils 2 Ketten gleich sind:

Normale Hb-Verteilung beim Erwachsenen:

• 96 % HbA (a₂ b₂)
• 3% HbA₂  (a₂ d₂)
• 1% HbF (a₂ g₂) : Fetales Hämoglobin

Mögliche Störungen der Hämoglobin-Synthese:

• qualitative Synthesestörung: defekte Hämoglobin-Ketten (z.B. Sichelzellanämie)
• qunatitative Synthesestörung: z.B. Thalassämien

Sichelzellanämie

Autosomal-kodominanter (d.h. nur Homozygote erkranken, heterozygote Defektträger sind asymptomatisch) Defekt in der b-Kette des Hämoglobins:  

HbS: In der Aminosäuresequenz ist in Position 6 der b-Kette Glutaminsäure durch Valin ersetzt.

• Bei Homozygoten ist das physiologische HbA komplett durch HbS ersetzt. Das Hämoglobin besteht dann auch 80-95% HbS und 2-20% HbF; HbA2 ist mit 2% unverändert.
• Bei Heterozygoten wird nur ein Teil das HbA durch HbS ersetzt: das Hämoglobin besteht dann zu 32-45% aus HbS und 52-65% HbA.

In Afrika sind 25% Genträger, in den USA 8%

Blutbild:

• Anämie (Hb: 3,7-5 mmol/l = 6-8 g/dl)
• Retikulozytose um 10%
• Sichelzellen im Blutausstrich
• Nachweis durch Hb-Elektrophorese (80-95% HbSS)

Folgen:

• Bei reduziertem pO₂ (z.B bei Kälte in den Akren ==> Hypoxie, pH-Abfall ==> O₂-Abgabe)  ==> Bildung von Hb-Aggregaten ==> Sichelung der Erythrozyten 
• Zunächst ist diese Sichelung bei O₂-Aufnahme wieder reversibel, nach mehrmaligen Zyklen wird die Membran jedoch starrer, bis schließlich die Sichelung irreversibel wird ==> Zellmauserung in der Milz (Hämolyse), mittlere Ery-Überlebenszeit 10-15 Tage.
• Die Sichelzellen verlieren K⁺ und H₂O (dunklere Färbung), es kommt zum Ca⁺⁺-Influx
• Durch die geänderte Verformbarkeit der Erythrozyten kommt es zur Viskositätserhöhung, schließlich bilden sich Sichelzellpfröpfe mit multiplen Thromben.
• ==> Zirkulationsstörungen, Organinfarkte (Milz, Niere, Gehirn, ...)
• rezidivierende Milzinfarkte ==> "Autosplenektomie" ==> erhöhte Infektneigung (==> Pneumokokkenimpfung!)

Sichelzellkrise:

Durch veränderte Milieubedingungen im Blut (Hypoxie, Infektionen, Kälte, Dehydratation, Azidose ,..)

• Knochenschmerzen
• akutes Abdomen (Okklusion von Mesenterialgefäßen)
• Mikroinfarkte der Lunge mit Superinfektionen und pleuritischen Beschwerden (acute chest syndrome)
• Schlaganfall

Therapie:

• Vermeiden von auslösenden Faktoren (Fliegen ohne Druckkabine, Kälte, ...)
• Bei akuten Krisen:
  • Flüssigkeitssubstitution, O2-Gabe, Analgesie
  • Antibiotikagabe (auslösenden Infekt bekämpfen)
  • Bluttransfusion nur bei schwerer Anämie
• Gabe von Hydroxharnstoff (Hydroxyurea) ==> Stimulation der HbF-Bildung
• Allogene Stammzell-TX

Patienten mit HbS zeigen eine erhöhte Resistenz gegen Malaria, eventuell aufgrund veränderter Erythrozyten-Oberfläche.

b-Thalassämie (Cooley-Anämie)

Autosomal-dominanter Defekt der b-Kette des Hämoglobins.

• Homozygote entwickeln die Thalassaemia major ==> schwere Symptomatik
• Heterozygote entwickeln die Thalassaemia minor ==> geringere Symptomatik

Dadurch ist der Anteil funktionsfähiger Globulinketten des Hb verringert, kompensatorisch findet eine vermehrte Synthese von g- und d-Ketten statt. Es finden sich folglich abnorm hohe Anteile von HbF.

Folgen:

• Präzipitation der überwiegenden Globinketten innerhalb der roten Vorläuferzellen (==> ineffektive Hämatopoese)
• Präzipitation der überwiegenden Globinketten im reifen Erythrozyten (==> Hämolyse der Zelle)
  
• hypochrome Anämie mit "Schießscheibenzellen" = "Target-Zellen" (Da die Hb-Konzentration pro Erythrozyten verringert ist)
• abnorm hohe Anteile an HbF (30-95%) und HbA₂. HbA₁ fehlt oder liegt nur in geringer Konzentration vor
• K⁺-Verlust aus den Erythrozyten

Klinik:

• Thalassaemia minor:
  • ev. leichte Splenomegalie
  • Blutbild: mikrozytäre, hypochrome Anämie (MCV und MCH erniedrigt), Targetzellen und Retikulozytose
  • Serumeisen und Ferritin erhöht (Ggs. zur Eisenmangelanämie!)
  • Osmotische Resistenz erhöht (Ggs. zur Sphärozytose)
• Thalassaemia intermedia:
  • mittelschwere Anämie
  • Ikterus
  • Splenomegalie
  • eingeschränklte Leistungsfähigkeit
  • häufig Gallensteine (Bilirubin!) und Eisenüberladung
• Thalassaemia major:
• schwere, transfusionspflichtige Anämie mit Zeichen der extramedullären Erythropoese
• Hepatosplenomegalie
• Knochenmarkshyperplasie
• Rö: "Bürstenschädel"
• Blutbild: schwere mikrozytäre, hypochrome Anämie, Serumeisen und Ferritin erhöht
• Hämochromatose mit Fe-Ablagerung in Organen und Knochenmark (Sideroblasten)

Therapie:

• Regelmäßige Bluttransfusionen unter Verwendung von Leukozytnfiltern (Vermeidung von AK-Bildung)
• Ev. Splenektomie (nach dem 6. LJ.)
• Transfusionshämosiderose wird mit Eisenchelatbildnern (Desferoxamin) und enteraler Vit-C-Gabe behandelt
• Knochenmarks-TX (80% Erfolgsrate, Mortalität 5-10% aufgrund GvH-Reaktion)

a-Thalassämie

Seltener Defekt von  1 - 4 der Gene für das a-Globin des Hämoglobins. Wenn alle 4 Gene versagen, kommt es bereits intrauterin zum Fruchttod.