Biotransformation

Der Begriff Biotransformation umfasst die Inaktivierung, Entgiftung und die Vorbereitung zur Ausscheidung von körpereigenen und körperfremden Stoffen.

Die Biotransformation findet in der Membran des glatten endoplasmatischen Retikulums statt.

der wichtigste Schritt ist dabei die Oxidation bzw. Hydroxylierung durch Cytochrom P₄₅₀ (CYP) und O₂ mit NADPH als Elektronenüberträger:

Die einzelnen Schritte:

1. Umwandlungsreaktion:

Chemische Veränderung der Substanz z.B. durch Hydroxylierung, Oxidation oder Reduktion.

Bsp.: aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe werden in Alkohole oder Phenole umgewandelt.
Daraus entstehen Hydroxylformen aus sekundären Aminen

2. Konjugatbildung:

Die hydroxylierten Substanzen werden mit Hilfe von Transferasen an Glukuronsäure gekoppelt. So werden lipidlösliche (hydrophobe) Stoffe zu polaren wasserlöslichen Stoffen umgewandelt. Mittels verschiedener Transportmechanismen werden sie dann durch die Membran der Leberzelle geschleust und über die Galle (biliär) oder die Niere (renal) ausgeschieden.

Die Fähigkeit der Biotransformation wird eingeschränkt durch

• verminderte Funktion der Leberzellen
• reduzierte Leberdurchblutung bzw. portale Hypertension
• Verminderung der Proteinsynthesekapazität, was zu veränderter Proteinbindung von endogenen (z.B. Thyroxin, Steroidhormone) oder Arzneistoffen führt ==> Die resultierende Verschiebung der Relation von gebundenem zu freiem Wirkstoff beeinflusst dessen Wirkungsdauer, Intensität und Elimination
• Verzögerte Glururonierung der Steroidhormone aufgrund eines Leberschadens (z.B. Zirrhose) führt zur Wirkungsverlängerung dieser Hormone.

Leberzellgifte:

Obligate Hepatotoxine

• Tetrachlorkohlenstoff (CCl₄): Wird durch die CYP-abhängige Monooxigenase in das hochtoxische CCl3^--Radikal umgewandelt, das die Leberzellmembranen schädigt (Lipidperoxidation) ==> Freisetzung von Enzymen aus Zellorganellen
• Amanitine (Gifte des Knollenblätterpilzes): Hemmen bereits in geringsten Konzentration die DNA-abhängige RNA-Polymerase II ==> Störung der Proteinsynthese ==> Zelltod

Diese Gifte sind obligate Lebergifte und führen bei jeder Person in kurzer Zeit zu dosisabhängigen Leberschäden

Fakultative Hepatotoxine

Können nach unterschiedlich langer Latenzzeit dosisunabhängig zur Leberschädigung führen. Das Zeitintervall zwischen Exposition und Manifestation beträgt oft mehr als 10 Tage.

Bsp.:

• Inhalationsnarkotika (z.B. Halothan)
• Thyreostatika

==> Hepatitis-ähnliche Schäden, Cholestase, Leberzellnekrose

Giftung:

Durch die Metabolisierung können Substanzen entstehen, deren Toxizität größer ist als die der Ausgangssubstanz.

Beispiele:

• Methanol: Durch Oxidation entsteht Formaldehyd (toxisch!)
• Parathion: Durch Austausch eines Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom entsteht Paraoxon (toxisch!)
• Aflatoxin (Gift des Schimmmelpilzes Aspergillus flavus) wird zum kanzerogenen Epoxidderivat umgewandelt.