Onkogene

Def. Onkogen =  transformierende Sequenz

Im menschlichen Genom existieren Gene, die für bestimmte mitosefördernde Genprodukte (Onkoproteine) kodierten (Protoononkogene, c-onc = Zelluläre Onkogene)

Diese Protoonkogene können zu Onkogenen aktiviert werden durch:

  1. Amplifikation (Vermehrung des normalerweise nur doppelt vorhanden Gens)
  2. Chromosomale Translokation (z.B. vom Chromosom 8 --> 14 (beim Burkitt-Lymphon) oder von 9-->22 (Bei CML, "Philadelphia-Chromosom")
  3. Punktmutation (Basenaustausch reich u.U. Bsp. Blasenkarzinom: Basensequenz GGC (--> Glycin) ==> GTC (--> Valin)
  4. Virusinfektion (insertion mutagenesis, ev. bei Leberzellkarzinom durch Hepatitis-B-Virus; v-onc = Virus-Onkogen)

Durch diese genetischen Veränderungen entkommt die Transkription der zellulären Regulation.

Wirkungsmechanismus 

der Onkoproteine (Einteilung in verschiedene Klassen):

Klasse I : Wachstumsfaktor-Rezeptoren

(meist Tyrosinkinase-Rezeptor)
2 Möglichkeiten:

Klasse II: Autokrine Wachstumfaktoren

==> Wachstumsstimulation
z.b. Onkogen SIS <=>  PDGF
FGF4, FGF3 <=> Fibroblasten-Growth Factor; beim Magenkarzinon: FGF4; beim Blasen- und Mammakarzinom und beim Melanom (FGF3)

Klasse III: Elemente der Signaltransduktion

bes. RAS-Gene ==> ras-Proteine

Klasse IV: Transkriptionsfaktoren

d.h. regulatorische Proteine, die die DNA-Transkription regulieren

z.B. MYC, FOS, JUN

Das Genprodukt myc kann z.B. Zellen immortalisieren, aber zur malignen Transformation ist noch ein 2. Faktor notwendig, z.B. ras, sonst wird ev. sogar die Apoptose eingeleitet.

Im Allgemeinen reicht ein Onkogen zur malignen Transformation nicht aus, es müssen mindestens 2 Onkogene auftreten.

 

Tumorsuppressorgene

Als Tumorsuppressorgene werden Gene bezeichnet, deren Produkte:

Versagen von Tumorsuppressorgenen tritt erst auf, wenn beide Allele geschädigt sind ("two hit"-Hypothese), z.B. das erste Allel erblich defekt, das 2. Allel durch somatische Mutation geschädigt. Bei allen Tumoren mit einer erblichen Komponente scheint also ein Allel des Tumorsuppressorgens bereits familiär geschädigt zu sein.

Ein alleiniges Versagen der Tumorsuppressorgene ist noch nicht ausreichend, zusätzlich muss (z.B. durch eine virale Infektion) eine Transformation bewirkt werden.

Bsp: