a1-Antitrypsin (AAT) ist ein Akute-Phase-Protein aus der a1-Globulinfraktion, dessen physiologische Aufgabe die Hemmung von Proteasen ist. Insbesondere hemmt AAT die Elastase, die im Zuge von Entzündungen von neutrophilen Granulozyten freigesetzt wird. Insbesondere kann Elastase Bestandteile des Alveolarsystems der Lunge zerstören. Im Normalfall diffundiert ausreichend AAT durch die Alveolarwände, um sie vor der Zerstörung durch neutrophile Granulozyten zu schützen. AAT stellt damit einen Schutzfaktor für die extrazelluläre Matrix dar.
Die Synthese von AAT erfolgt in der Leber (und in mononukleären Phagozyten), daher können
Lebererkrankung wie
akute und chronische Leberinsuffizienz, Fettleber und Leberzirrhose zu
AAT-Mangel führen.
Der hereditäre Mangel an funktionsfähigem AAT ist auf eine
gestörte post-translationelle Glykosylierung zurückzuführen, dadurch kommt es
zur verminderten Abgabe aus den Leberzellen.
Folge der verminderten Abgabe ist eine intrazelluläre Speicherung in den Hepatozyten, erkennbar an eosinophilen, PAS-positiven Einschlüssen. Die Leberzellen erscheinen balloniert, es kommt zu Zellnekrosen und schließlich zur Zirrhose und zur Cholestase.
Ungenügende Hemmung der Elastase, insbesondere in den Lungenalveolen ==> Zerstörung des Bindegewebes der Lunge ==> Zerstörung des Lungenparenchyms ==> Emphysem.
Durch Rauchen (Nikotin) werden aus den Alveolarepithelzellen chemotaktische Faktoren freigesetzt, die vermehrt Neutrophile und Makrophagen anlocken. Außerdem entsteht durch RAuchen eine andauernde Reizung der Granulozyten, die dann (ebenfalls gefördert durch Nikotin) vermehrt Elastase produzieren und das physiologische Gleichgewicht mit AAT verschieben ==> Raucheremphysem. Außerdem werden durch die Reizung der Neutrophilen zusätzlich O2-Radikale produziert, die die AAT-Aktivität behindern.
Lebertransplantation