Fettleber

Info: S 204 und 1/41-42

Als Fettleber (Steatosis hepatis) wird eine fettige Dystrophie der Leber bezeichnet. In den Hepatozyten werden diffus Trigylceride eingelagert, dabei steigt der Anteil der Lipide von 3-4% auf 30 - 40% an. Dies entwickelt sich wenn

• Trigylceride nicht ausreichend abtransportiert werden können (ATP- oder Proteinmangel, Störung der Mikrotubuli-Funktion)
• Vermehrt Triglyceride synthetisiert werden
• Vermehrt Triglyceride mit dem Blut antransportiert werden
• Lipoproteine vermindert synthetisiert werden

Als Ursachen lassen sich finden:

Hypoxie

Durch beeinträchtigte Zellatmung kann zuwenig Energie (ATP) bereitgestellt werden. Daraus resultiert eine Störung des Fettabbaus und der Fettmobilisation.

Alkohol

Die tägliche Risikomenge bei chronischer Alkoholzufuhr beträgt beim Mann etwa 60g, bei der Frau nur 20g reinen Alkohols.

Die Hauptmenge des Alkohols wird in der Leber von der Alkoholdehydrogenase (ADH) zu Acetaldehyd abgebaut. Die ADH benötigt NAD als Coenzym (als Protonenakzeptor). Das gebildete Acetaldehyd wird in den Mitochondrien wiederum unter dem Einfluss von ADH zu Essigsäure oxidiert. Damit entstehen bei der Oxidation von Alkohol große Mengen an NADH, die eine Reihe von Störungen bewirken:

• NADH hemmt den Citratzyklus (==> Energiemangel)
• In den Mitochondrien herrscht ein Überangebot an Wasserstoff für die Atmungskette.
• Durch den gehemmten Citratzyklus ist die Fettsäureoxidation vermindert. Fettsäuren häufen sich dadurch in der Leberzelle an. Freie Fettsäuren werden durch ß-Oxidation  in Ketone übergeführt, wodurch eine Ketoazidose entsteht.
• Eine gesteigerte Synthese von Fettsäuren und Glyceralphosphat führt (nach Veresterung zu Triglyceriden) zur Fettablagerung  in den Leberzellen und zur Hyperlipidämie.
• Daneben aktiviert Alkohol auch die hormonsensitive Lipase, wodurch kurzfristig der Trigylceridspiegel im Blut weiter erhöht wird.
• Durch den erhöhten Lactatanfall (aus Pyruvat) wird die Gluconeogenese gehemmt. Bei fehlenden Glycogenreserven kann daraus eine Hypoglykämie resultieren.
• Die Laktatazidämie ereicht zwar meist keine bedrohlichen Werte, hemmt aber die renale Harnsäureausscheidung und führt damit zur Hyperurikämie.

Alkohol hemmt die Funktion der Mikrotubuli, wodurch der intrazelluläre Stofftransport in Mitleidenschaft gezogen wird. Lipoproteine, Albumin, Transferrin und andere Proteine werden dadurch vermindert ins Blut abgegeben, und statt dessen in den Hepatozyten gespeichert, die an Volumen zunehmen (Ballonisierung).

Durch alle diese Vorgänge kommt es zu Leberzellnekrosen, die durch eine irreguläre Regeneration mit gestörter, funktionell ineffizienter Architektur ersetzt werden. Es entsteht das Bild einer Leberzirrhose.

Diabetes mellitus Typ I

Durch den Wegfall von Insulin bleibt die Hemmung der hormonsensitiven Lipase aus. Aus dem Fettgewebe werden vermehrt Fettsäuren an das Blut abgegeben, wodurch eine Hyperlipidämie entsteht.

Glukokortikoide

Durch therapeutische Gabe von Glukokortikoiden oder im Zuge ein Cushing-Syndroms werden ebenfalls (analog zu DM-I) vermehrt Fettsäuren an das Blut abgegeben, was zu einer Hyperlipdämie führt. Daneben hemmen Glukokortikoide die Proteinsynthese, was durch verminderte Lipoprotein zur Behinderung des Abtransports von Triglyceriden aus der Leber führt.

Überernährung

Meist erfolgt eine zu hohe Kohlenhydratzufuhr. Die Kohlenhydrate werden über den weg der Glykolyse zu Acetyl-CoA abgebaut. Dieses spielt im Lipidstoffwechsel eine zentrale Rolle. In der Leberzelle kann es zur Fettsäure- und weiter zur Triglyceridsynthese verwendet werden. Triglyceride werden physiologischerweise in der Leber nicht gespeichert, sondern in VLDL ins Interstitium abgegeben.

Unterernährung

Durch zu geringe Zufuhr (Hunger!) oder bei Malabsorptionssyndromen besteht ein Proteinmangel (Kwashiorkor). Diese proteinarme (und in Hungergebieten meist kohlenhydratreiche) Ernährung führt zu einer allgemeinen Einschränkung der Proteinsynthese. Über den entstehenden Albuminmangel kommt es zur Entwicklung von Ödemen und durch den Mangel an Lipoproteinen zum verringerten Abtransport von Triglyceriden aus der Leber. Die Triglyceride sammeln sich in der Leber an ==> Fettleber.

Toxische Einflüsse

Bestimmte Toxine können die Atmungskette in den Mitochondrien hemmen und damit analoge Auswirkungen haben, wie oben unter Hypoxie angeführt wurde.

Andere Gifte (z.B. CCl₄) hemmen die Funktion der Mikrotubuli, wodurch der Abtransport von Triglyceriden gestört ist.

Tetrazykline hemmen in hoher Konzentration die Proteinsynthese (analog Unterernährung)