Mutation

Fehler in der Reproduktion des genetischen Materials, d.h. irreversible Änderung des Basensequenz (= Informationsgehalt) der DNA. Diese Änderung wird bei der Replikation an die Tochter-DNA weitergegeben und führt bei Transkription zu veränderter korrespondierender RNA-Sequenz, was schließlich zur Translation in ein verändertes Genprodukt führt (Missense-Protein).

Es reultiert also ein genetischer Defekt, der sich als Molekularkrankheit manifestiert.

Man unterscheidet je nach betroffener Zelle:

• Keimbahnmutation: der Defekt tritt in den Keimzellen auf und wird daher an die Nachkommen vererbt.
• Somatische Mutation: Der Defekt tritt in einer Körperzelle auf und hat nur Auswirkungen auf den Patienten selber (z.B. maligne Transformation zur Tumorzelle)

Mutationsgruppen:

Genommutation:

• Der gesamte Genbestand eines (oder mehrerer) Chromoms ist betroffen (Aneuploidie)
• Numerische Chromosomenaberration
  • Non-Disjunktion in der Reifeteilung führt zu Trisomie (Bsp: Down-Syndrom) oder Monosomie (Bsp.. Turner-Syndrom)
  • Chromosomenverlust führt zur Monosomie
  • Polyploidisierung (Vervielfältigung des Chromosomensatzes) führt zu Triploidien, Tetraploidien

Chromosomenmutation:

Veränderung der Chromosomenstruktur

• Insertion: Einfügung eine zusätzlichen Nukleotidpaares
• Deletion: Verlust eines Nukleotidpaares
• Duplikation: zweimaliges Auftreten eines identen Chromosomensegments im einfachen (haploiden) Chromosomensatz. Ursache: illegitimes Crossing-Over.
• Inversion: Drehung eines Chromosomensegments innerhalb des Chromosoms um 180°
• Translokation: Verlagerung eines Chromosomensegments in eine neue Lage im selben oder einem anderen Chromosom

Genmutation:

Veränderung eines einzelnen Gens durch eine Punktmutation, die eine Base bzw. wein Basenpaar betrifft.

• Substitution:
  • Transition: Austausch einer Purinbase durch eine andere Purinbase
  • Transversion: Austausch einer Purinbase durch eine Pyrimidinbase
• Deletion: Verlust eines Nukleotidpaares
• Insertion: Einbau eines zusätzlichen Nukleotidpaares
• Duplikation
• Stop-Codon-Mutation
• Promotorgen-Muation

Mutagenese

Entstehung einer Mutation durch verschiedene Einflüsse:

Physikalische Mutagene:

• UV-Licht ==> Dimerisierung von Basenpaaren (v.a. Thymin-Dimere). Folge: Xeroderma pigmentosum, malignes Melanom
• Ionisierende Strahlung (Rö, a, b, g-Strahlung) bewirkt selten direkte Treffer der DNA, sondern meist Hydroxyl- und Perhydroxyl-Radikale, die die DNA angreifen. Folge ist eine punktförmige Zerstörung von Purin- oder Pyrimidinbasen, was zu Wachstumshemmung und Hemmung der DNA-Synthese führen kann. 
  Kleinere DNA-Schäden werden meist repariert, bei höherer Strahlendosis entstehen aber DNA-Schäden, die nicht mehr repariert werden können. Entkommt eine derartige Zelle der Apoptose, dann kann einen maligne Transformation entstehen: Durch Zerstörung von Suppressorgenen kann eine maligne Transformation der Zelle bewirkt werden ==> Leukämien, Mamma-, Bronchus-, Speicheldrüsen-, Schilddrüsenkarzinome etc.

Chemische Mutagene:

Wirkung über Summationseffekte. Oft nuerische Chromosomenaberrationen.

• Nitrit: Basenmodifikationen (Umwandlung von Cytosin nach Uracil)
• Acridinfarbstoffe: Intercalieren wzischen Basenpaare der DNA-Helix
• alkylierende Substanzen: führen zu Quervernetzung und Strangbruch der DNA
• Basenanaloga (z.B. 5-Bromuracil anstelle von Thymin bindet sowohl Adenin als auch Guanin)