Antikörper

Antikörper sind lösliche Proteinmoleküle, die von B-Lymphozyten (Plasmazellen) synthetisiert und sezerniert werden. 

Sie finden sich in Körperflüssigkeiten und als Rezeptormoleküle auf Zelloberflächen. Sie vermitteln die spezifische humorale Immunantwort.

Die Synthese der Antikörper wird durch Antigen induziert und richtet sich spezifisch gegen bestimmte Determinanten des Antigens (Epitope)

Antikörper (AK) zeigen bei der Elektrophorese die größte Wanderungsstrecke. Sie werden daher als g-Globuline, Immunglobuline bezeichnet.

Es kommen 5 Klassen von Immunglobulinen vor: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. Unter dem Einfluss eines bestimmten Verhältnisses von Zytokinen wird ein B-Lymphozyt dazu veranlasst, eine andere Immunglobulin-Klasse zu produzieren (Ig-Isotyp-Switch)

Grundstruktur

Die Grundstruktur der AK ist Y-förmig.

Sie bestehen aus 2 identischen Schwerketten (H .. heavy) und 2 identischen Leichtketten (L ... light).

• Die Leichtketten bestehen aus einer variablen und einer konstanten Region:
  V_L - C_L.
• Schwerketten bestehen aus einer variablen und 3 (bei IgG, IgA, IgD) bzw. 4 (bei IgM und IgE) konstanten Regionen:
  • V_H - C_H1 - C_H2 - C_H3          bei IgG, IgA, IgD
  • V_H - C_H1 - C_H2 - C_H3 - C_H4         bei IgM und IgE

Das N-terminale Ende an den variablen Regionen bildet die Antigen-Bindungsstelle und wird als complementary determining region (CDR) bezeichnet.

Immunglobuline können durch Enzyme gespalten werden:

• Papain spaltet in der Hinge-Region. Es entstehen 2 F_ab-Fragmente (ab = Ag-bindend) und ein F_c-Fragment (c = Kristallisierbar)
  
• Pepsin spaltet im konstanten Bereich der Schwerketten. Es entsteht ein F_ab2-Fragment und ein F_c-Fragment.

der F_ab-Teil kann weiterhin Ag binden (Ag-Spezifität)

der Fc-Teil fungiert als Vermitteler der Effektorfunktion (Bindung an Ig-Rezeptoren der Zellen, Komplementaktivierung)

Begriffsdefinitionen:

Idiotyp: CDR spezifisch für ein Ag

Isotyp: Struktur der konstanten Region, d.h. ob es sich um IgM, IgG, IgA, IgE oder IgD handelt.

Es existieren Subklassen: IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄, sowie IgA₁, IgA₂.

Auch bei den Leichtketten existieren 2 Isotypen: k, l. Dies hat jedoch keinen Einfluss auf die Effektorfunktion..

Entstehung der hohen Variabilität:

Rearrangement:

In der Keimbahn liegen Gene für alle Abschnitte mehrfach vor:

V_H1-V_H2-...-V_Hx-D₁-D₂-...-D_x-J_H1-J_H2-...-J_Hx-C_m-C_d-C_g3-C_g3- ....

1. Rekombination:
Im Lymphknoten wird dann (durch Einfügen einer sog. N-Region) ein bestimmtes D-Segment mit einem bestimmten J-Segment verknüpft, die dazwischenliegenden Gene werden entfernt.

V_H1-V_H2-...-V_Hx-D₁-D₂-<N-Region>-J_H3-...-J_Hx-C_m-C_d-C_g3-C_g3- ....

2. Rekombination:
Die vorher eingefügte N-Region wird entfernt,  wie oben wird jetzt ein V-Segment mit dem oben ausgewählten D-Segment verknüpft.

V_H1-V_H2-<N-Region>-D₂-J_H3-...-J_Hx-C_m-C_d-C_g3-C_g3- ....

Transkription und Splicing ergibt die mRNA mit dem Isotyp IgM einer µ-Kette.

V_H2-D₂-J_H3-C_m

Erst nach der Synthese der µ-Kette beginnt das Rearrangement der L-Kette: zuerst wird eine k-Kette synthetisiert, ist diese unpassend, wird zu einer l-Kette umgeschaltet.

Das 2. Allel (diploider Chromosomensatz) wird abgeschaltet (allelische Exklusion).

Affinitätsreifung:

Somatische Mutation (nur bei T_H-unterstützter Immunantwort) in der V-Gensequenz führen zu verbesserter oder verschlechterter Affinität an das Ag.

Im Keimzentrum des Lymphknotens präsentieren follikuläre dendritische Zellen das Ag an die Zentroblasten. Die dendritischen Zellen binden Immunkomplexe und Antigen an ihrer Oberfläche (über F_c-Rezeptoren und C3b-Rezeptoren) und exprimieren Adhäsionsmoleküle (VCAM-1), an die die aktivierten B-Lymphozyten (mit VLA-4-Integrin) binden. Nun kommt es zu einer Kreuzvernetzung und zur Kostimulation über Komplementrezeptoren.

Bei erfolgreicher Mutation überleben die Zentroblasten, verschlechternde Mutationen führen zur Apoptose (==> Sternhimmel-Makrophagen)