Atherosklerose

Risikofaktoren:

• Hyperlipidämie
• Hypertonie ==> Endothelschäden
• Rauchen ==> Thrombozytenaggregation, LDL-Anstieg, Makrophagenaktivierung, Endothelschäden
• Diabetes mellitus ==> Hyperlipidämie
• Adipositas
• Hyperurikämie
• Stress
• Bewegungsmangel
• Hormone

Theorien zur Pathogenese:

• Filtrationstheorie: Lipide --> Endothelzellen
• Perfusionstheorie: Lipide --> Lymphkapillaren
• thrombotische Theorie: thromotisches Material verursacht Endothelschäden
• Endothelläsionstheorie: Thrombozyten auf Endothelzellen setzen Wachtsumsfaktoren für glatte Muskelzellen frei
• monoklonale Theorie: Klone von Endothelzellen proliferieren tumorartig

Im Kernpunkt aller Theorie steht eine Endothelläsion. Dadurch steigt die Permeabilität an, Monozyten und Thrombozyten haften an.
Aus der Endotheldysfunktion ==>

• Fehlen von antithrombogenen Faktoren (TX-A₂)
• Fehlen von EDRF (endothel-derived relaxing factor) = NO
• Anstieg von Entzündungsmediatoren, Expression von ICAM-1 (==> Homing von Lymphozyten)

Pathogenese

1. Endotheldysfunktion ==>
2. Lipoproteineinstrom in die Intima (LDL). Diese werden leicht oxidiert (modifizierte LDL) und wirken dann chemotaktisch ==>
3. Einwanderung von Monozyten und Makrophagen in die Intima
4. Makrophagen nehmen via Scavenger-Rezeptor LDL auf, im Zytoplasma werden Cholesterinester abgelagert (Synthese durch ACAT) ==> Schaumzellen
   Makrophagen können Cholesterin auch sezernieren, dieses wird mit Apo-E und Plasma-HDL zur Leber transportiert ==> HDL schützen vor Atherosklerose
5. Makrophagen sezernieren IL-1ß und TNF-a ==>
   Leukozytenadhäsion, Wachstumfaktoren für glatte Muskelzellen und Fibroblasten
6. Vermehrung von Schaumzellen schädigt das Endothel mechanisch ==>
7. Adhäsion von Thrombozyten wird gefördert
8. Thrombozyten sezernieren PDFG ==> Intimaproliferation
9. Intimazellen "erwachen" aus der G₀-Phase und synthetisieren Kollagen und Proteoglykane ==> Plaque wächst
10. Es bilden sich in größeren Plaques Verkalkungsherde

==> VOLLBILD der Atherosklerose

Stadien

1. Lipoidflecken (reversibel)

Die Lipoidflecken bestehen aus einer Vorwölbung der Intima und intrazellulären Lipideinlagerungenm wodurch Schaumzellen entstehen. Diese Veränderungen findet man bereits in der Aorta von Neugeborenen.

2. Atherom = Fibröse Plaques:

Vor allem Cholesterin und Cholesterinester werden extrazellulär abgelagert. Die Lipideinlagerungen entsprechen etwa der Lipidzusammensetzung des Plasmas.
Proliferierende glatte Muskelzellen synthetisieren Kollagen, Proteoglykane und elastische Fasern, die am Aufbau des Atheroms beteiligt sind.

3. Komplexe Läsionen:

Man findet ein gemischtes Bild aus Cholesterinkristallen, atheromatöser Nekrose (Zelldetrius, Lipide), Verkalkungen, einer fibrösen Kappe...

Folgekomplexe

• Plaqueruptur ==> Abscheidungsthrombus ==> Thromboembolien
• Diffusionsstörungen der Media ==> Atrophie der Muskulatur ==> Aneurysma
• Stenose
  • langsam progredient ==> Organ- oder Gewebehypoxie (Angina pectoris, TIA, renale Hypertonie, bei pAVK Extremitätengangrän, Claudication intermittens
  • bei Plaqueruptur, Abscheidungsthrombus bzw. Einblutung ==> plötzliche Lumeneinengung ==> Ischämie ==> Infarkt

Maßnahmen und Therapieversuche

Zu Beginn ist die Atherosklerose noch reversibel. Besser sind jedoch prophylaktische Maßnahmen wie

• Nicht Rauchen
• fettärmere Ernährung
• viel Bewegung

Bei erhöhtem Gesamtcholesterinspiegel (>200 mg/dl) ist eine Senkung durch folgende Maßnahmen erforderlich:

• Diät
• Medikamentöse Therapie:

1. Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes der Gallensäuren. Da normalerweise etwa 5% des Cholesterins für die Synthese der Gallensäuren verwendet werden, für eine Blockade des Recycling von Gallensäuren zum Cholesterinabbau. Durch den Abfall des Cholesterinspiegels werden zusätzlich LDL-Rezeptoren in den Leberzellen synthetisiert.
   Die verwendete Gruppe von Medikamenten sind Ionenaustauscherharze (Colestyramin, Colestipol), die im Darm die Gallensäuren binden. Damit sind trotz der vermehrten Produktion von Gallensäuren chologene Diarrhoen selten.. Nebenwirkungen sind bei 50% der Patienten Obstipation, außerdem Anorexie, Übelkeitm, Meteorismus und Sodbrennen. In höheren Dosen ev. Steatorrhoe mit Störung der Resorption fettlöslicher Vitamine
2. Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese durch HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine). Diese Therapie ist besonders bei heterocygoter familiärer Hypercholesterinämie geeignet. Bei Homozygoten ist diese Therapie wirkungslos (warum?), hier muss das Cholesterin extrakorporal entfernt werden

Eine Senkung des Cholesterinspiegels um 4% senkt das Koronarrisiko um 11% !!!!