Antigen-Prozessierung und -Präsentation

• Aufnahme eines Ag in eine APC (rezeptorvermittelte Endozytose, Phagozytose); Der Vorgang erfolgt schneller/leichter, wenn das Ag opsonisiert ist (IgG, C3b, iC3b)
• Im Phagolysosom: pH sinkt und proteolytische Enzyme (Cathepsine) wirken auf Ag ein ==> Ag wird in Peptidfragmente zerlegt
• Peptidfragmente werden in spez. Vesikeln ("MHC-II-compartiment") an neu synthetisierte MHC-Moleküle gebunden.
  MHC-II tragen bis zu diesem Zeitpunkt über ihrer Peptid-Bindungstasche ein sog. "invariant protein", um die Bindung nicht-Ag-spezifischer Peptide zu verhindern.
• Der MHC-Peptid-Komplex wird in der Zellmembran eingebaut und den Lymphozyten präsentiert

Wichtig:

• An MHC-I binden Ag aus dem Zellinneren, sie werden an CD8⁺-Lymphozyten präsentiert ==> zytotoxische Antwort auf veränderte Zellen (Virus, Tumor, Transplantat)
• An MHC-II binden Ag, die exogen erzeugt und phagozytiert wurden. Hier ist die humorale Abwehr durch AK effektiver!

Peptidbindung an MHC

• MHC-I besteht aus einem großen a-Anteil mit 3 (2+1) Domänen und einem kleineren b2-Mikroglobulin ==> Die Bindungstasche ist nur eine Vertiefung im a-Anteil ==> nur 7-10 Aminosäuren-großes Peptid kann dort binden.
  
• MHC-II ist ein Dimer aus 2 annähernd gleich großen Anteilen (a, b) mit jeweils 2 Domänen ==> die Bindungstasche ist eher spaltförmig und bietet Platz für ein Peptid mit 9-20 Aminosäuren.

Genetische Variabilität => bestimmtes Aminosäurenmotiv des gebundenen Peptids, d.h. dass verschiedene Menschen unterschiedliche Peptidfragmente auf ihren MHC präsentieren können. Das erklärt möglicherweise die HLA-Abhängigkeit verschiedener Krankheiten.

Durch Bindung des Peptids an MHC ==> Konformationsänderung ==> Präsentierbarkeit an TCR: "HLA-restringierte TCR-Erkennung"

Durch die unterschiedliche Struktur ergeben sich auch unterschiedliche Möglichkeiten, welche Epitope den Abwehrzellen präsentiert werden:

• T-Zell-Epitope: Durch Prozessierung eines Protein-Antigens erzeugte Peptidfragmente (lineare Epitope)
• B-Zell-Epitope: Antikörperepitope, d.h. Konformationsepitope, die (mit wenigen Ausnahmen) dreidimensional sind, und deren räumliche Struktur die Bindung an den Antikörper (löslich oder membranständig) ermöglicht.

Antigen-Präsentation

Die Präsentation des Antigen-MHC-Komplexes an eine Zelle erfolgt nun durch Interaktion des Peptid-MHC-Komplexes mit einem membranständigen Rezeptor an 3 Zelltypen:

• CD4+-Zellen (T_H-Zellen): Rezeptor ist der TCR
• CD8+-Zellen (CTL): Rezeptor ist der TCR
• B-Zellen: Rezeptor ist ein membranständiges Ig

Neben der Ag-Präsentation ist noch ein weiteres Signal notwendig, das über einen Korezeptor aufgenommen wird.

Wenn beide Signale erfolgen, resultiert daraus eine Aktivierung der Zielzelle.

Aktivierung von CD4⁺-Zellen (T_H-Zellen)

Der TCR bindet an den Peptid-MHC-II-Komplex einer APC (z.B. einer interdigitierenden dendritischen Zelle, wobei CD4 an MHC-II bindet.

Aktivierung von CD8⁺-Zellen (CTL)

Der TCR bindet an den Peptid-MHC-I-Komplex einer virusinfizierten Zelle oder einer Tumorzelle, wobei CD8 an MHC-I bindet.

Aktivierung von B-Lymphozyten

1. Signal: Erkennung von Ag durch Membran-Ig ( ==> rezeptorvermittelte Endozytose)

2. Signal: Zytokine aus T_H-Zellen (IL-2 ==> IgM-Produktion, andere leiten einen Ig-Switch ein.

• wenn dabei die B-Zelle als APC fungiert ==> pos. Feedback.
• wenn Makrophagen in der Umgebung die Zytokine beisteuern ==> "Bystander-Aktivierung"

Aktivierte T_H-Zellen exprimieren den CD40-Liganden ==> Wechselwirkung mit CD40 auf der B-Zelle ==> vollständige Aktivierung ==> Ig-Switch.

Antigene, die Membran-Ig stark vernetzen, können B-Lymphozyten auch ohne T_H-Unterstützung aktivieren, aber es werden nur IgM gebildet und es bilden sich keine Memory-Zellen!