Cushing-Syndrom, M. Cushing

durch langdauernde, inadequate Erhöhung von Cortisol im Plasma gekennzeichnetes Krankheitsbild

Ursachen: 

1. hypophysär-hypothalamisch bedingt (etwa 2/3 der Fälle, ♂ : ♀ = 1 : 4-5, Häufigkeitsmaximum mittleres Erwachsenenalter, langsam progredient, eigentlicher Morbus Cushing, sekundäres Cushing-Syndrom)
   1. Störung der Regulation des Hypothalamus-Hypophysen-Systems: CRH erhöht ==> mit Erhöhung der ACTH-Sekretion
   2. ACTH-produzierender Tumor des Hypophysenvorderlappens (basophiles Adenom)

   ==> in beiden Fällen beidseitige Hyperplasie der Nebennierenrinde (NNR) u. Erhöhung von Cortisols, Aldosteron und Androgenen im Plasma.
   

2. adrenal (20-25%) bedingt durch ein primäres NNR-Adenom (Erw.) od. -Karzinom (Kinder) ("autonome" Tumoren der NNR);. 
   Unabhängig von Steuerung durch Hypophyse ==> kein zirkadianer Rhythmus!
   Da durch Feedback-Hemmung die ACTH-Produktion maximal gebremst wird ==> reversible Atrophie der kontralateralen NNR.
   Crooke-Zellen: Bei dieser Form treten im Hypophysenvorderlappen vakuolär degenerierte basophile Zellen auf (gekennzeichnet durch Schwund der Granula, Aufblähung der Zellkerne oder Mehrkernigkeit, mit ringförmigem hyalinisiertem Zytoplasma u. paranukleärer Restgranulierung) als Folge der Überfunktion der Nebennierenrinde mit gegenregulatorischer Verminderung der ACTH-Bildung
   Crooke-Zellen (Mitte)
   
3. paraneoplastisch (10-15%) bedingt durch ACTH- bzw. cortisolbildende Tu. (z.·B. kleinzelliges Bronchialkarzinom, Thymom, Pankreas-Tumoren)
   
4. exogene (iatrogene) Ursachen wie Überdosierung von Glukokortikoiden (zur Immunsuppression) u. ACTH (häufigste Ursache für Cushing-Syndrom). Langzeittherapie mit Glukokortikoiden führt über die ACTH-Suppression zur NNR-Insuffizienz. 
   Glukokortikoide langsam ausschleichend Absetzen, damit Glukokortikoid-Produktion wieder in Gang kommen kann. (sonst Gefahr der Addison-Krise)
   
5. Mangel an Transkortin (Transportprotein des Kortisols) ==> relativer Hyperkortisolismus

Klinik: 

Eine physiologische Wirkung der Glukokortikoide ist eine langdauernde Energiebereitstellung durch katabole Stoffwechseleinstellung: Lipolyse, Proteinkatabolismus. Ein Großteil der Symptome ist dadurch erklärbar:

• Freisetzung von Aminosäuren, die für die Glukoneogenese verwendet werden und Stimulierung der Gluconeogense ==> Diabetes mellitus Typ II (Steroiddiabetes, in 20% der Fälle), Hemmung des Glukoseverbrauchs ==> vermehrte Insulinausschüttung
• Insulinausschüttung und hyperkalorische Ernährung ==> Fettgewebshyperplasie: Vollmondgesicht, Stammfettsucht, blaurote Striae, sog. Büffelhöcker des Nackens, Hypercholesterinämie
  (die Wirkung des Glukoseüberangebots ist stärker als die Lipolyse durch Kortisol)
• Proteinkatabolismus ==> Hautatrophie (Striae), Osteoporose, Muskelschwäche (endokrine Myopathie), bei Kindern Wachstumshemmung
• Hypertonie (in 85-90% der Fälle)
• Hirsutismus, bei Frauen häufig Amenorrhoe, b. Männern Potenzstörungen
• Eosinopenie, übrigen Hämatopoese (Leukozyten, Thrombozyten, Erythrozyten) steigt
• Elektrolyte: Hypernatriäme, Hypokaliämie (mineraloaktive Glukokortikoidwirkung)
• Haut: Akne, Ulzera, Striae, Furunkulose

Diagnose: 

• Labor: Cortisol im Plasma erhöht, Cortisolmetaboliten im Harn
• Dexamethason-Test: Nach exogener Glukokortikoidzufuhr sollte durch Feedback-Hemmung auf die Adenohypophyse die ACTH-Produktion gesenkt werden; funktioniert nicht bei paraneoplastischer ACTH- bzw. Cortisol-Produktion!
• Funktionstests wie Metyrapontest, Lysinvasopressintest, ACTH-Test
• Hemmtests mit geringer od. hoher Dexamethason-Dosierung
• ACTH-RIA
• Tumorsuche (Computertomographie, Rö-Thorax); 

Therapie: 

In der Mehrzahl der Fälle chirurgische Entfernung des hypophysären, adrenalen bzw. des Primärherdes anderer Lokalisation, bei Inoperabilität Hemmstoffe der Cortisolsynthese (z.·B. Metyrapon) unter gleichzeitiger Dexamethason-Substitution; 

Prognose: Das Cushing-Syndrom führt unbehandelt in relativ kurzer Zeit (Monate bis wenige Jahre) zum Tod