AIDS

AIDS = acquired immunodeficiency syndrom

AIDS ist das Syndrom des Vollbildes einer Infekt mit den Lentiviren HIV-1, HIV-2 und HIV-3. HIV ist ein Retrovirus, d.h. die virale dsRNA wird durch eine viruseigene (mitgebrachte) reverse Transkriptase in dsDNA umgeschrieben und danach ins Wirtsgenom eingebaut. Es entsteht damit eine latente Infektion, die u.U. lange symptomlos bleiben kann.

Übertragungswege: 

• Sexualkontakte (Schleimhautläsionen; Erreger in Vaginalsekret, Spermaflüssigkeit und Speichel))
• Blut- und Blutprodukte (heute wegen standardmäßiger Tests selten)
• needle-sharing von i.v.-Drogenabhängigen
• perinatal (selten intrauterin)
• durch Muttermilch.

Derzeit sind weltweit etwa 30 Mio. Menschen mit HIV infiziert, 10 Mio. Menschen mit Vollbild AIDS.

Aufbau des HIV

• Genom aus 2 identischen RNA.Strängen, gemeinsam mit den Enzymen (reverse Transkriptase, Integrase, Endonuklease) von einem Kapsid aus Core-Proteinen umhüllt.
• Das Kaspid wird umhüllt von einer Phospholipidmembran der Wirtszellen. In diese Lipidmembran sind die Glykoproteine gp120 und gp41 integriert.
• Genloci:
  • gag ==> Nukleokapidproteine
  • env ==> für Glykoproteine der Lipidmembran (gp129, gp41)
  • pol ==> Enzyme (reverse Transkriptase, Integrase, Endonuklease)
  • zusätzlich Gene, die virale Replikation steuern: vpr, vif, tat, rev, nef, vpu

Das US-Center of Disease Control (CDC) definiert 3 Stadien:

1. akutes retrovirales Stadium
2. asymptomatisches Stadium
3. symptomatisches Stadium = Vollbild AIDS

1. akutes retrovirales Stadium:

Das HIV befällt Zellen mit CD4-Rezeptor (T_H-Lymphozyten, Makrophagen, Glia, Langerhans-Zellen der Haut und des Darms). Dabei bindet das Virus-Hüllenprotein gp120 hochaffin an zwei CD4-Rezeptoren (Quervernetzung!), d.h. an den Korezeptor für das HLA-II-Antigen. Es folgt die Freilegung des Virus-Hüllenprotein gp41, das zu einer Fusion der Virushülle mit der Zellmembran führt.
Am Befall der Zelle sind aber auch noch weitere Korezeptoren beteiligt, z.B. der Chemokinrezeptor 5 (CCR5).

Alternative Infektionswege:

• Rezeptorvermittelte Endozytose
• Bildung von Riesenzellen durch Fusion einer infizierten Zelle mit einer noch nicht infizierten Zelle durch gp120

Nach Eindringen in die CD4⁺-Zelle werden Virusenzyme aktiv, d.h. die reverse Transkriptase schreibt virale dsRNA in dsDNA um, danach wird durch virale Integrasen die virale DNA ins Wirtsgenom eingebaut. 

Die Virusreplikation erfolgt dann in T_H-Zellen am schnellsten und ist auch von Zytokinwirkung (durch banale Infektionen) beeinflussbar: TNF-a, IL-2, IL-6, IL-12 beschleunigen die Replikation, IFN-a und IFN-b hemmen.

Nach Transkription der viralen Gene werden im Zytoplasma dieVirusproteine synthetisiert, diese zusammen mit viralen Enzymen in einen Nukleokapsidkomplex eingehüllt und schließlich durch Aussprossung (Budding) aus der Plasmamenbran der Wirtszelle entlassen. Excessives Budding kann die Lyse der Wirtszelle verursachen.

In der Folge kommt es zur Verbreitung im lymphatischen Gewebe und einer starken Virämie ==> Abfall der T_H-Zellen ==>

akutes retrovirales Syndrom: Fieber, Grippegefühl, Muskel- und Halsschmerzen, Nachtschweiß, Lymphknotenschwellung, urtikarielle Exantheme, Schnupfen.

AK treten etwa 3 - 20 Wochen nach dem 1. Kontakt auf.

2. asymptomatisches Stadium (CDC-Statium B)

Abnahme der Virulenz, oft Lymphadenopathie-Syndrom.

Zu Beginn ist jedoch die  Virusreplikation gering, trotzdem kommt es zu einer kontinuierlichen Zerstörung von T_H-Zellen, einerseits durch Riesenzellbildung, andererseits durch das Immunsystem:

• AK binden an env-Proteinen von infizierten CD4⁺-Zellen ==> Zelllyse durch ADCC.
• CTL eliminieren infizierte CD4⁺-Zellen.
• HIV kann auch als TCR-Superantigen Apoptose auslösen.
• Eine Auswirkung auf den Verlauf haben auch die subpopulationen der CD4⁺-Zellen:
  • Steigende Anteile an T_H2-Zellen verhindern durch IL-4 und IL-10 die Lyse infizierter Zellen
  • Sinkende Anteile von T_H1-Zellen aktivieren durch IL-2 und IFN-g eine Zelllyse.

Makrophagen tragen zwar auch das CD4-Antigen, HIV führt aber hier nicht zur Zelllyse. Sie dienen damit als Virusreservoir und tragen zur Verbreitung der Viren (z.B. ins ZNS) bei. Gestört wird jedoch die Funktion der Makrophagen: Chemokinese, Zytokinproduktion und oxydative burst sind herabgesetzt, auch die Ag-Präsentation ist durch Down-Regulation der MHC-II-Moleküle verringert.

Verlaufsparamter:

• Ein Indikator für das Fortschreiten der Erkrankung ist die Abnahme der CD4⁺-Zellen (TH). Gemessen wird hierbei das Verhältnis von CD4⁺:CD8⁺ - Zellen (CD4/CD8-Ratio; Soll um 1,5)
• Zusätzlich wird die "virus-load" als Verlaufsparameter bestimmt.

3. symptomatisches Stadium

CDC-Statium B:

• gesicherte HIV-Infektion
• Nachtschweiß, Fieber/subfebrile Temperatur, Durchfälle
• Gewichtsverlust von > 10% KG, Abgeschlagenheit
• Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, niedrige T_H-Zahl (unter 100/mm³; normal wäre über 1000/mm³)

CDC-Stadium C = Vollbild AIDS:

• oppurtunistische Infektionen (= "AIDS-definierende Infektionen")
  • Pneumocystis carinii-Pneumonie
  • ZNS-Toxoplasmose
  • Candida-Infektionen (Ösophagitis, Pneumonie)
  • ZNS-Kryptokokkose
  • Exazerbation latenter Virusinfektionen (Herpes, ZMV)
  • progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), durch JC-Viren (aus SV-40)
  • Salmonellen-Sepsis
  • Tuberkulose
  • atypische Mykobakteriosen
• bestimmte Tumoren:
  • Kaposi-Sarkom (durch HHV-8)
  • malignes Non-Hodgkin-Lymphom vom B-Zell-Typ (Burkitt-Lymphom)
  • invasives Zervix-Karzinom
• neurolog. Komplikationen (ausgelöst wahrscheinlich durch freies gp120)
  • HIV-Enzephalitis
  • HIV-Poliodystrophie (Großhirnwindungsatrophie)
  • HIV-assoziierte vakuoläre Myelopathie (Entmarkung der weißen Substanz im Rückenmark ==> Querschnittssyndrom)

HIV-Therapie